Могут ли статины вызвать аритмию

Плейотропные эффекты статинов


Статины (3-гидрокси-3-метилглутарил ингибиторы редуктазы кофермента А- и ГМГ-КоА-редуктазы) являются общепринятыми препаратами для лечения и профилактики коронарной болезни сердца атеросклеротического генеза, а для ряда больных, например перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) или после аортокоронарного шунтирования (АКШ), — обязательным стандартом.

Принято считать, что основные причины, обусловливающие развитие атеросклероза, — это: 1) нарушение липидного обмена, точнее дислипопротеинемия; 2) нарушение уровня плазменных липопротеинов (ЛП) — повышение уровня ЛП низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП) и снижение ЛП высокой плотности (ЛПВП); 3) высокая проницаемость эндотелия сосудистой стенки к белковому компоненту. В частности, атерогенные ЛП плазмы крови, богатые холестерином (ХС), содержат в качестве основного белка аполипопротеин В (апо В-100), который транспортирует ХС в стенку сосудов и к периферическим тканям. Высокая атерогенность апобелков (апо А, апо В и апо Е) обусловлена их малым размером, т.е. им легче проникать в эндотелий сосудов, чем более крупным молекулам. Установлена прямая зависимость между увеличением содержания апо В и апо Е и активностью атеросклеротического процесса [5], риск осложнений которого резко возрастает при уровне ХС в плазме крови і 7,8 ммоль/л (300 мг/100 мл). Если у пациента уровень общего ХС (ОХС) выше 5 ммоль/л, ЛПНП более 3 ммоль/л, суммарный риск более 20%, ему необходимо рекомендовать применение гиполипидемических лекарственных средств.

Важнейшим апобелком атерогенных ЛП (ЛПНП и ЛПОНП) является апо В, отсутствующий в антиатерогенном ЛПВП, основной белковый компонент которого составляет апо А. Подфракции крупных частиц ЛПОНП и хиломикроны не проникают в артериальную стенку из-за большого размера, поэтому они не атерогенны, в отличие, например, от подфракции мелких частиц.

Особенно атерогенная форма ЛПНП — липопротеид (а) [ЛП (а)], состоящий из ЛПНП и специфического апопротеина (а) [Апо (а)]. Последний по своей структуре подобен плазминогену, т.е. может связываться с его рецепторами, расположенными на поверхности эндотелия, и, конкуретно ингибируя превращение плазминогена в плазмин, способствовать тромбообразованию.

Нарушение метаболизма липопротеидов приводит к ряду изменений коагуляционного гемостаза, что может усугублять проявления атеротромбоза. Известно, что процесс свертывания крови осуществляется посредством активации фактора 7 непосредственно на поверхности эндотелиального слоя сосудов. Активация фактора 7 приводит к повышению продукции фибриногена, что, во-первых, вызывает образование фибринового сгустка, во-вторых, может провоцировать агрегацию тромбоцитов. Активация фактора 7 может наблюдаться даже при пищевой липидемии (не отсюда ли «блинные» инфаркты после купеческих ночных гуляний?) и особенно при существенном увеличении в плазме концентрации насыщенных жирных кислот (НЖК).

Теоретической основой положительного плейотропного действия статинов может служить следующая предпосылка. Для дислипопротеинемий характерно накопление в крови мелких, плотных частиц ЛПНП, которые путем окисления или, например, гликозилирования модифицируются. Далее они захватываются макрофагами, образующимися из моноцитов, которые затем переполняются ХС и даже его кристаллами, превращаясь в пенистые клетки — обязательный компонент атероматозной бляшки, на 25% состоящий из ХС и имеющий липидную основу.

Важной особенностью модифицированных ЛПНП (мЛПНП) является их способность вызывать аутоиммунные реакции. Модифицированные ЛПНП и содержащие их иммунные комплексы (ИК) стимулируют выброс и секрецию моноцитами/макрофагами повышенного качества цитокинов (фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина 1-бета (ИЛ-1β)). Цитокины провоцируют адгезию лейкоцитов и мЛПНП моноцитов к эндотелию, что сопровождается интенсивным синтезом и секрецией эндотелиальными клетками соединений, обладающих прокоагулянтным потенциалом. Наряду с этим мЛПНП снижают фибринолитическую активность крови за счет ингибиции секреции эндотелием тканевого активатора плазминогена (ТАП) и нарушения продукции простациклина и активности NO-синтазы, усиливая риск тромбообразования. Заметим, что если макрофагами инфильтрировано более 15% поверхности бляшки, она переходит в нестабильное состояние; увеличение мягкого ядра на 30% от объема бляшки повышает риск разрыва капсулы, а истончение менее 65 мкм приводит к неизбежному разрыву.

Контролируемые гиполипидемические наблюдения с повторной количественной коронароангиографией (МААS, 1994; CIS, 1997 — по симвастатину; REGRESS, 1995; PLAC-1, 1995 — по правастатину; CCAIT, 1994 — по ловастатину и LCAS, 1997 — по флувастатину) исторически предшествовали широкомасштабным рандомизированным исследованиям с оценкой эффективности влияния статинов на «твердые конечные точки» (смерть, инфаркт, инсульт и др.): 4S, 1994; LIPID, 1998; НРS, 2001; MRC/BHF, 2002 и др. Сроки наблюдения составили от 2 до 4 лет, и, несмотря на незначительное увеличение среднего диаметра просвета (СДП) коронарных сосудов (% ΔСДП составил примерно 0,02—0,05 мм), количество сердечно-сосудистых событий снизилось примерно на треть (32% в PLAC-1 при уменьшении ΔЛПНП на 28% и 37% в REGRESS при уменьшении ΔЛПНП на 29%) при отсутствии снижения смертности пациентов. Значительно позже в эксперименте было установлено, что правастатин может улучшать функцию эндотелия коронарных сосудов у обезьян, которые в течение двух лет получали пищу, провоцирующую коронарный атеросклероз, без существенного влияния на уровень плазменных ЛП [62]. Причем статины могут восстанавливать функцию эндотелия коронарных и периферических сосудов даже при использовании их в малых дозах и в течение короткого времени приема (например, 2 мес), что сопровождается улучшением перфузии миокарда [1]. Затем появилось огромное число работ по антитромбогенному, иммунодепрессивному, противовоспалительному, антипролиферативному, антиаритмическому действию лекарств, т.е. о так называемых плейотропных эффектах, которые чаще всего не связаны с их непосредственным гиполипидемическим действием.

В одном из лучших обзоров последних лет, обобщившем 208 публикаций по данному вопросу и механизмам плейотропного действия статинов, P.O. Bonetti et al. представили липиднезависимые эффекты [11]. Из множества потенциально и клинически важных плейотропных эффектов выделим главные, знание которых полезно практикующим врачам и исследователям, ведущим работы по статинам.

Отметим, что ряд плейотропных эффектов реализуется через липидзависимый механизм, как-то: 1) улучшение функции эндотелия, что в итоге ведет к повышению вазодилатирующей способности периферических и коронарных сосудов и вызывает антиишемический эффект; 2) антитромботическое действие; 3) снижение насыщения желчи холестерином, способствующее растворению холестериновых камней; 4) предотвращение развития болезни Альцгеймера и деменции сосудистого генеза.

Что же из доказанного в эксперименте в отношении плейотропных эффектов статинов подтвердилось на практике?

Влияние на функциональное состояние эндотелия

Наиболее изученным и хорошо задокументированным является положительное влияние статинов на функцию эндотелия. Дисфункция эндотелия (ДЭ) характеризуется дисбалансом вазоконстрикторной и дилататорной способности сосудов, обусловленной нарушением баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами, в частности такими, как оксид азота (NO) и простациклин (PGI 2), эндотелином-1 (ЭТ-1) и ангиотензином II (Анг II). Путем очень сложного влияния [36, 37], в том числе посредством недавно описанной активации протеинкиназы В (серин/треонин киназы Акt) непосредственно в эндотелиальных клетках фосфорилирование eNOS (эндотелиальная синтаза NO) вызывает повышение продукции NO [34] при назначении симвастатина. Итогом ингибиции избытка одного из основных блокаторов активации eNOS путем образования гетерокомплекса с этим энзимом — кавеолина-1 является стимуляция продукции NO, что достигается при использовании статинов в очень малых концентрациях (0,01 нмоль), т.е. много меньших, чем необходимо для продукции NO (10 нмоль) [24]. Таким образом, это действие аторвастатина можно расценивать как липиднезависимое, иными словами — как проявление плейотропного эффекта [24].

В эксперименте с материалом вен человека установлено, что обработка сосудистого эндотелия статинами полностью предупреждает негативное влияние окисленных ЛПНП, а продукция эндотелиальной NO под воздействием симвастатина и ловастатина увеличивается соответственно в 3,8 и 3,6 раза, причем степень восстановления вазодилатирующей способности сосудов мышечного типа прямо коррелирует со степенью снижения уровня ЛПНП, и, что очень важно, статины способствуют дилатации сосудов в месте препятствия кровотоку.

Как отмечено выше, ДЭ — результат нарушения продукции или интенсивного разрушения NO, но на сосудистую реактивность влияет множество факторов, необходимых для поддержания баланса вазоконстрикции и вазодилатации.

Одним из главных вазоконстрикторов, синтезируемых непосредственно в эндотелии, является пептид эндотелина-1 (ЕТ-1), содержание которого повышено не только при выраженном атеросклерозе, но и на его ранних стадиях, а также при наличии дисфункции коронарных артерий [41, 42]. По экспериментальным данным (in vitro), аторвастатин и симвастатин снижают как синтез ET-1, так и высвобождение пропроET-1 mRNA [28]. Наиболее убедительным доказательством существования липиднезависимого действия статинов (аторвастатина и церивастатина) у пациентов служат результаты двух небольших исследований. В первом [38] было показано, что назначение аторвастатина в течение очень короткого периода времени (24 часа), не позволяющего оказать свое гиполипидемическое действие, в дозе 80 мг у 8 здоровых лиц с нормальным содержанием холестерина существенно улучшило функцию эндотелия периферических сосудов, а его отмена ухудшила на целые сутки. В другом исследовании, где проведен анализ влияния на эндотелиальную функцию плечевой артерии церивастатина, назначенного в течение трех дней в дозе 0,15 мг/сут 27 пациентам с сахарным диабетом с нормальным или умеренно повышенным уровнем ОХС, показано не только благоприятное действие лекарства на функцию эндотелия, но и его способность снижать оксидативный стресс (по падению в плазме крови содержания 8-изопростан, 8-epi-PGF 2 альфа), вызывать полезный эффект в отношении плазменных маркеров воспаления (С-реактивный белок — СРБ) и содержания растворимых молекул адгезии — sVCAM-1, на чем мы подробнее остановимся далее.

Антиишемическое действие статинов

ДЭ возникает уже на ранних стадиях атеросклеротического поражения сосудов, что ассоциируется с плохим прогнозом. В то же время даже короткий курс применения статинов может оказать благоприятное действие в плане профилактики повторных эпизодов острого коронарного синдрома (ОКС) (MIRACL, 2001). Примером защитного, антиишемического действия статинов является тот факт, что назначение высоких доз аторвастатина (80 мг/сут) в пределах временного интервала 24—96 ч после эпизода ОКС снижало риск возникновения таких сердечно-сосудистых событий («конечных точек»), как смерть, нефатальный ОИМ, внезапная смерть, количество повторяющихся эпизодов ОКС, на 16%, что послужило основанием для кооперативных масштабных проектов AZ (Aggrastat-tо-zocor), PAEIT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) и PACST (Pravastatin in Acute Coronary Syndromes Trial).

Исходя преимущественно из теоретических предпосылок, уже доказанных в эксперименте, а в ряде случаев и в клинических исследованиях, представим потенциальные и реальные возможности применения плейотропных эффектов статинов у больных кардиологической клиники (рисунок) и выделим наиболее перспективные для клиницистов-кардиологов. Уместно заметить, что многие из плейотропных эффектов статинов, отмеченных в таблице и на рисунке, особенно полученных in vitro, достигнуты при использовании статинов в наномолекулярных концентрациях лекарств или (реже) в концентрациях, намного превышающих клинически достижимые, т.е. целесообразные. Более того, в экспериментальных моделях на животных (in vivo) в подавляющем числе наблюдений перечисленные выше эффекты были получены при использовании таких низких доз статинов, которые не могут повлиять на уровни липидов или не в состоянии вызвать существенной ингибиции ГМГ-КoA редуктазы. Оценивая этот «разочаровывающий» факт с позиции кардиолога-практика, можно отметить, что именно он свидетельствует о потенциальной возможности статинов вызывать разнообразные плейотропные эффекты, перспектива использования которых может оказаться чрезвычайно важной.

Антиоксидантный эффект статинов

Общеизвестна определяющая роль оксидативного стресса в развитии атеросклероза и эндотелиальной дисфункции, в частности вследствие того, что свободные радикалы кислорода являются едва ли не главными в процессе деградации одного из самых мощных вазодилататоров — локального NO. Уменьшение времени непосредственного действия «на месте» NO неизбежно приводит к развитию ЭД [45]. Поскольку NO и радикал кислорода химически нейтрализуют друг друга, повышение локальной концентрации О2 ведет к снижению биологически активного NO, чему могут препятствовать статины [59].

Противовоспалительные свойства статинов 

1. Снижение высвобождения NO из эндотелиальных клеток ассоциируется с повышением адгезии ряда молекул, находящихся на их поверхности, например Р-селектина [20] и ICAM-1 — интрацеллюлярной молекулы-1 адгезии [25]. В эксперименте повышение адгезии лейкоцитэндотелиальных клеток можно вызвать длительным системным назначением окисленных ЛПНП [40], что наблюдается, например, при гиперхолестеринемии [58]. Молекулы адгезии — это белки, расположенные на поверхности различных, в том числе эндотелиальных, клеток. Благодаря им осуществляются межклеточные взаимодействия и продвижение клеток под эндотелий [56]. Известны три вида адгезивных молекул — интегрины, селектины и надсемейство Ig. Место локализации инте-гринов — клеточная мембрана лейкоцитов; E- и P-селектинов, Ig VCAM, ICAM и PECAM-Е- и Р-селектинов — эндотелиоциты. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) содержание адгезивных молекул существенно повышается [27], в частности, растворимых в крови sVCAM, sICАM-1, SP- и sE-селектинов, что приводит к более легкой миграции лейкоцитов через эндотелий и инфильтрации сосудов нейтрофилами/макрофагами.

В эксперименте было установлено, что флувастатин, не оказывая существенного влияния на уровень липидов, может ослаблять действие таких стимулов воспаления, как лейкотриен В4 и фактор активации тромбоцитов (ФАТ) [33]. Липиднезависимый противовоспалительный эффект подтвержден в эксперименте R.Scalia et al., A.M. Lefer et al. [39, 54] при использовании симвастатина и церивастатина, действие которых (по отношению к адгезивной способности моноцитов к эндотелию) осуществлялось иным путем — как посредством угнетения актин-обусловленной полимеризации мембран, так и воздействием на интегрин-адгезирующие молекулы (в физиологических условиях) СD 11а, СD 18 и VLA-4 [65].

2. Aнтивоспалительные эффекты статинов обусловлены и совершенно иными механизмами их действия. Вторым по изученности (не исключено, что и по перспективе практического использования) является установленный факт снижения рядом статинов продукции провоспалительных цитокинов, обладающих свойством подавления продукции сосудами eNOS. Не вдаваясь в подробности огромного количества данных по этому вопросу, полученных в эксперименте, отметим, что еще в 1999 г. U. Ikeda et al. установили, что флувастатин и симвастатин (но не правастатин) существенно ингибировали ангиотензин 2-индуцированную секрецию интерлейкина-6 (ИЛ-6) в культуре клеток ГМК человека. Это сопровождалось снижением уровня С-реактивного белка — важного маркера воспаления. На модели асептического воспаления, вызываемого инъекцией экстракта из ирландского мха (carrageenan), было показано, что профилактический пероральный прием симвастатина (за 1 час до инъекции) уменьшает выраженность отека на 48% [55]. Эффект был получен у мышей, не имевших изменений липидного спектра крови.

3. На сегодняшний день четко установлена тесная связь между уровнем такого «классического» острофазного белка воспаления, как СРБ, и риском возникновения наиболее грозных сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых людей, например острого инфаркта миокарда, и их осложнений [52, 53]. Другими словами, чем выше уровень СРБ в плазме крови пациента (или обследуемого здорового человека), тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них или шанс их возникновения у здоровых людей. Причина проста: высокий уровень СРБ приводит к существенному повышению содержания цитокинов в эндотелиальных клетках и повышению адгезивности ряда молекул, расположенных на их поверхности [49, 50]. Кстати, показано, что симвастатин (но не традиционный противовоспалительный препарат аспирин) оказывает благоприятное действие по снижению провоспалительного эффекта СРБ [50].

4. Статины могут оказывать свое противовоспалительное действие посредством иммуномодулирующего механизма. Теоретическим обоснованием является факт снижения (in vitro) цитотоксического влияния Т-лимфоцитов при совместном применении правастатина и циклоспорина [32] за счет синергизма, а также степени выраженности гистопатологического действия ряда молекул, например МНС-II, что достигается подавлением активности опосредованного влияния интерферона-гамма [35].

Липиднезависимые эффекты статинов у людей

Рядом исследований (CARE и др.) было показано, что многие статины способны снижать содержание в плазме крови СРБ независимо от уровня холестерина [51—53]. Заметим, что именно статины (например, симвастатин), но не традиционные противовоспалительные препараты (тот же аспирин) вызывают противовоспалительный эффект [50].

В результате ретроспективного анализа крупного шотландского исследования WOSCOРS (1998) установлено, что в двух сопоставимых по конечному уровню холестерина (от 140 до 180 мг/дл, или 3,62—4,65 ммоль/л) группах — плацебо и у лиц, получавших правастатин, риск сердечно-сосудистых событий был совершенно разный: у больных, леченных правастатином, он оказался на 36% ниже, чем в группе плацебо, имевшей нормальный уровень ОХС.

Из результатов исследований, проведенных ранее in vivo [51—53], известно, что некоторые статины могут оказывать антивоспалительное действие посредством снижения плазменного СРБ. К настоящему времени сложилось мнение, что уровень СРБ может служить прогностическим критерием эффективности терапии статинами в плане первичной профилактики неблагоприятных коронарных событий у лиц с системным воспалением, но без существенно выраженной гиперлипидемии [53]. Более того, в масштабном исследовании CАRE [14] показано, что наиболее выраженный успех в предупреждении эпизодов неблагоприятных коронарных событий при использовании правастатина у постинфарктных пациентов, находящихся в стабильном состоянии, достигнут в подгруппе с исходно высоким уровнем СРБ независимо (!) от исходного уровня ОХС, триглицеридов (ТГ), ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Спустя 3 года [60] было установлено, что и у пациентов со стенозирующим атеросклерозом коронарных сосудов с имплантированными стентами риск развития сердечно-сосудистых осложнений под влиянием терапии статинами наиболее убедительно снижался в случаях с исходно высоким уровнем СРБ.

Влияние статинов на активацию макрофагов, клеточную пролиферацию и апоптоз

С позиции кардиохирурга критический стеноз — это не столько «сужение сосуда на 75% и выше», сколько качественное состояние, определяемое состоянием кровотока дистальнее стеноза [6]. Такова позиция оперирующего хирурга. Вместе с тем риск возникновения острого коронарного синдрома, ряда других сердечно-сосудистых событий зависит от таких важнейших характеристик атеросклероза, как стабильность и состав атеросклеротической бляшки, что более значимо, чем ее размер и даже тяжесть стенозирования. Суть аргументов по данной позиции сводится к следующему. Нестабильная бляшка, готовая к разрыву и появлению трещин, характеризуется тем, что ее истонченное фиброзно измененное покрытие («шапка») содержит в себе много ЛП, единичные ГМК и чрезмерное количество макрофагов. Последние играют ключевую роль в плане разрушения внеклеточного матрикса бляшки или путем фагоцитоза, или секреции протеолитических энзимов, таких как металлопротеиназы матрикса (ММР). Статины могут влиять на состав бляшки посредством блокирования процесса аккумуляции макрофагов в моноцитах или снижения содержания свободного ХС, а также путем уменьшения синтеза мевалоната и его дериватов, ответственных за эстерификацию ХС [10].

Начальные проявления атеросклероза характеризуются пролиферацией и миграцией ГМК. Этот процесс является патогенетическим, определяющим в плане прогрессирования повреждения сосудов у лиц с постоперационным рестенозированием и окклюзией венозных графтов [12].

Установлено, что максимальное снижение синтеза ХС в культуре клеток пациентов, леченных флувастатином, наблюдается спустя 1 час после приема лекарства, в то время как максимальный эффект ингибиции пролиферации ГМК — спустя 6 часов, т.е. при малой (не пиковой) концентрации статина в крови [19]. В эксперименте установлено, что липофильные (аторвастатин, симвастатин и ловастатин) и гидрофильные статины (правастатин) по-разному влияют на процессы пролиферации сосудистых ГМК и апоптоз клеток [16, 46], что может быть связано с их разной способностью проникать в клетку. С этими данными согласуются результаты по конечному действию разных статинов на неоинтимальное утолщение каротидной артерии, обусловленное пролиферацией ГМК у кроликов. В частности, показано, что ловастатин, симвастатин и флувастатин, в отличие от правастатина, обладают антипролиферативным эффектом, а по потенциальной возможности влиять на процесс пролиферации ГМК сильнее других действует церивастатин, менее выраженно — симвастатин, флувастатин и аторвастатин; наименьшим действием обладает праваcтатин [16, 46]. Описанные плейотропные эффекты статинов в отношении процессов апоптоза и пролиферации клеток могут рассматриваться только как потенциально полезные для кардиологов-практиков, поскольку клинического подтверждения данного действия к настоящему времени нет.

Влияние статинов на гипертрофию миокарда, фиброз и потенциальные возможности их кардиопротективного действия 

По определению A.W. Haider et al. [26], «гипертрофия миокарда и его фиброз являются неспецифическим результатом адаптивного процесса в сердечной мышце как ответ на различного рода повреждающие факторы. Они являются главными детерминантами летальности и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями».

Во многих экспериментальных работах было показано, что статины могут способствовать регрессу гипертрофии сердца и его фиброза путем воздействия на механизмы, участвующие в возникновении и прогрессировании ремоделирования сердечной мышцы, например воздействием на сигнальные молекулы, осуществляющие контроль за функцией сократительных белков [44] и принимающие участие в процессе ремоделирования сердца посредством влияния на коллаген I, а также на тяжелоцепочечные энзимы фатального миозина [9], или снижением эффекта накопления внутриклеточного Ca2+, связанного с аноксией [8]. Hе исключено, что кроме быстрого благоприятного влияния статинов на эндотелиальную дисфункцию коронарных сосудов, тесно связанную с прогнозом течения, при остром коронарном синдроме (ОКС) не последнюю роль в положительном действии больших доз аторвастатина (MIRACL, 2001) играет его кардиопротективный эффект.

Влияние статинов на гемокоагуляционный и гемореологический гемостаз 

Сам факт наличия международных и национальных рекомендаций по антикоагулянтной терапии больным с ХСН с «шарообразными сердцами», мерцательной аритмией с целью предупреждения риска тромбообразования свидетельствует о важности этой проблемы [1, 3, 5, 17].

Принципы медикаментозной профилактики тромботических осложнений хорошо известны, но данный вопрос может быть рассмотрен с иной стороны.

·              У пациентов с гиперхолестеринемией тромбоциты очень чувствительны к различным индукторам агрегации [16], а в эксперименте доказано, что стимуляция продукции и высвобождения NO ингибирует агрегацию тромбоцитов [23, 29]. Теоретически свое антиагрегантное действие статины могут оказывать посредством по меньшей мере трех механизмов: 1) дозозависимое снижение ЛПНП и повышение АДФ-обусловленного связывания тромбоцитами фибриногена [63]; 2) улучшение текучести мембран тромбоцитов вследствие снижения содержания в них ЛПНП; 3) дезагрегирующее действие NO [23].

·              Статины, воздействуя на многие патологические процессы, преимущественно связанные с состоянием моноцитов (макрофагов), на содержание ФНО, факторы транскрипции воспаления и др., в эксперименте могут вызывать профибринолитический и антикоагулянтный эффекты. Например, показано, что гиполипидемическая терапия с помощью симвастатина у больных с гиперхолестеринемией способна снизить биосинтез тромбоксана на 50%, что ex vivo ведет к улучшению агрегации тромбоцитов [48], но в другом исследовании это действие симвастатина не подтверждено [13]. По-видимому, плейотропный или липидзависимый эффект улучшения функции тромбоцитов возможен. По крайней мере, в одном плацебо-контролируемом рандомизированном исследованиии (19 больных с гиперхолестеринемией, курс лечения 30 дней) показано, что назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут способно существенно повышать в тромбоцитах содержание eNOS [57], что имеет хорошую перспективу для дальнейшего изучения, особенно применительно к больным с ОКС.

Влияние статинов на ангиогенез

Ангиогенез, или неоваскуляризация, т.е. процесс образования новых сосудов, является одновременно и физиологическим, и патологическим. Яркий пример последнего — интенсивный рост сосудов в раковых опухолях, что обеспечивает их прогрессирование, иначе вследствие естественных процессов саморегуляции в организме, нехватки питания и избытка метаболитов они были бы неспособны к экспансивному распространению.

Ангиогенез — ответ на длительную тканевую гипоксию, например у больных стенозирующим коронарным или периферическим атеросклерозом, вследствие повышения тех же эндотелиальных факторов роста сосудов (VEGF) или экстрацеллюлярного протеолиза (действие макрофагов), наблюдаемого при атеросклерозе и у лиц с гиперлипидемией. В идеале управляемый процесс неоваскуляризации миокарда или периферических тканей — это альтернатива таким сложным методам лечения, как ангиопластика, аортокоронарное шунтирование. Но реализация подобного подхода может быть лимитирована потенциально негативным эффектом неоваскуляризации vasa vasorum и неблагоприятным влиянием ряда индукторов ангиогенеза (VEGF) на процесс атерогенеза и состояние атеросклеротической бляшки.

Ранее было установлено, что статины могут вызывать и ингибировать процесс неоваскуляризации. В эксперименте показано, что для достижения антипролиферативного и антиапоптотического эффекта необходимы дозы много выше, чем те, которые используются в клинике, а для «запуска» формирования новых сосудов дозы церивастатина и аторвастатина ниже, чем для ингибирования ангиогенеза [61]. Это важно потому, что неоваскуляризация в пределах сосудистой стенки или бляшки несет потенциальную опасность дестабилизации последней [7, 15].

Имеются первые осторожные сообщения, что статины могут играть полезную роль в лечении и профилактике раковых опухолей. В частности, показано, что применение церивастатина в больших дозах в эксперименте способно снижать интенсивность процесса неоваскуляризации и роста рака легких [61], ловастатина — способствовать гибели различных опухолевых клеток путем их апоптоза [21, 43], а симвастатина, ловастатина и правастатина — избирательно ингибировать лейкемические клетки роста [47].

В заключение отметим, что, кроме названных преимущественно плейотропных эффектов статинов, в настоящее время известно их нелипид-обусловленное действие на желудочковые нарушения ритма сердца, в том числе высокой градации, на такую серьезную медико-социальную проблему, как старческая деменция (более 10% лиц старше 65 лет страдают от этой патологии) и болезнь Альцгеймера, что достаточно подробно освещено в статье Д.М. Аронова [1]. В ней отмечено, что статины могут влиять на такие состояния, как переломы костей, насыщение холестерином желчи (большинство желчных камней имеет холестериновую основу). Растворение желчных камней под влиянием симвастатина (20 мг/сут не менее 6 мес) возможно при сочетанном применении с урсодеоксихолевой кислотой (750 мг/сут) (в РБ — урсосан; Чешская Республика).

В отношении профилактики переломов костей нижних конечностей и таза у пожилых установлено, что прием симвастатина и ловастатина снижает риск переломов на 45—71%, в том числе у женщин в постменопаузе — на 51%. Это объясняется способностью статинов стимулировать выработку костеобразующего белка фактора 2 роста пролиферации и созревания остеобластов, что не только предупреждает развитие остеопороза, но и способствует формированию костной ткани.

Особенности проявления плейотропных эффектов разных статинов 

Как ряд других лекарств (например, бета-адреноблокаторы), статины обладают разной селективностью к тканям ввиду своей принадлежности к липофильной (симвастатин) группе. Если липофильные статины легко проникают в любую клетку и орган благодаря тому, что естественные барьеры-мембраны состоят преимущественно из фосфолипидов, то для попадания гидрофильного лекарства необходим специфический механизм, который есть, например, в гепатоцитах, но такого «переносчика» нет во внепеченочных клетках. Собственно, этим, по-видимому, объясняется приблизительно одинаковый по степени выраженности эффект блокады мевалонат/холестеринового синтеза в клетках печени разными статинами, но менее выраженное действие правастатина на этот синтез во внепеченочных клетках.

Не исключено, что именно данным обстоятельством могут быть объяснены, во-первых, разное воздействие статинов с гидро- или липофильными свойствами на вышеописанные процессы антипролиферации, проапоптоза в ГМК эндотелия, экспрессию цитокинов; во-вторых, различия в их плейотропном действии, полученные in vivo и in vitro. Отсюда вытекает и вполне прогнозируемая возможность несопоставимости некоторых данных, полученных в эксперименте и в клинике. Причем эта несопоставимость логична, несмотря на приблизительно одинаковые результаты по класс-эффектам, обусловленные липидзависимым механизмом, особенно при достижении целевых уровней липидов.

Создается впечатление, что липиднезависимое, плейотропное действие статинов — это явление, не характерное для класса лекарств в целом (класс-эффект). Многие благоприятные результаты применения статинов (например, при ОКС) не зависят от степени снижения данными лекарствами ОХС или влияния на его метаболизм.

Сегодня неясно, могут ли благоприятные плейотропные эффекты статинов, полученные в экспериментальных условиях, быть безопасными в клинической практике, и еще рано проповедовать использование статинов пациентам с нормальным уровнем ОХС с целью достижения желаемого плейотропного эффекта.

 

Литература

1.       Аронов Д.М. // Рус. мед. журнал. — 2001. — Т. 9, № 13—14.

2.       Атрощенко Е.С. // Медицина. — 2000. — №1—2. — С. 26—29.

3.       Атрощенко Е.С. // Мед. новости. — 2002. — № 9. — С. 27—30.

4.       Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П., Агеев Ф.Т. // Сердечная недостаточность. — 2002. — Т. 3, № 6 (16). — С. 261—280.

5.       Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липопротеиды, липопротеидемия и атеросклероз. — Л., 1984. — С. 166.

6.       Соловьев Г.М. // Кардиология. — 2003. — № 1. — С. 4—6. 

7.       Barger A.C., Reeuwkes R. //Amer. J. Cardiol. — 1990. — V. 66. — Р. 416—436.

8.       Bastiaanse E.M., Atsma D.E., Kuijpers M.M. et al. // FEBS Lett. — 1994. — V. 343. — Р. 151—154.

9.       Bauersachs J., Gallupo P., Fraccarollo D.Р. 982—985. et al. // Circulation. — 2001. — V. 104. —

10.     Bernini F., Didoni G., Bonfadini G. et al. // Atherosclerosis. — 1993. — V. 104. — Р. 19—26.

11.     Bonetti P.O., Lerman V.O., Napoli C., Lerman A. // Eur. Heart J. — 2003. — V. 24, N 3. — Р. 225—248.

12.     Braun-Dullaeus R.C., Mann M.J., Dzau V.J.Р. 82—89. // Circulation. — 1998. — V. 98. —

13.     Broijersen E., Eriksson M., Leijd B.Р. 273—278. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1997. — V. 17. —

14.     CARE: Cholesterol and Recurrent Events Investigators // Circulation. — 1998. — V. 98. — Р. 839—844.

15.     Carmeliet P., Jain R.K.Р. 249—257.  // Nature. — 2000. — V. 407. —

16.     Carvalho A.C., Colman R.W., Less R.S. // New Engl. J. Med. — 1974. — V. 290. — Р. 434—438.

17.     Cleland J.G.F.London: Science Press Ltd, 1999. — 26 p. Lectures in Heart Failure. Management. Part 3. —

18.     Corsini A., Mazzotti M., Raiteriy M.Р. 117—125. et al. // Atherosclerosis. — 1993. — V. 101. —

19.     Corsini A., Pazzucconi F., Pfister P.Р. 1584. et al. // Lancet. — 1996. — V. 348. —

20.     Davenpeck K.L., Gauthier T.W., Lefer A.M.Р. 1050—1058. // Gastroenterology. — 1994. — V. 107. —

21.     Dimitroulakos J., Nohynek D., Backway K.L.Р. 1308—1318. et al. // Blood. — 1999. — V. 93. —

22.     Dupuis J. Р. 9—14.// Atherosclerosis. — 2001. — V. 2 (Suppl.). —

23.     Emerson M., Momi S., Paul W. Р. 961—966.et al. // Thromb. Haemost. — 1991. — V. 81. —

24.     Feron O., Dessy C., Desager J.P.Р. 113—118. et al. // Circulation. — 2001. — V. 103. —

25.     Gauthier T.W., Scalia R., Murohara T.Р. 1652—1659. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1995. — V. 15. —

26.     Haider A.W., Larson M.G., Benjamin E.J.Р. 1454—1459. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1998. — V. 32. —

27.     Hasper D., Hammel M., Kleber F.X.Р. 761—765. et al. // Eur. Heart J. — 1998. — V. 19. —

28.     Hernandez-Pereira O., Peres-Sala D., Navarro-Antolin J.Р. 2711—2719. et al. // J. Clin. Invest. — 1998. — V. 101. —

29.     Ignarro L.J., Cirino G., Casini A.Р. 876—884. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — V. 34. —

30.     IkedaU., Into T., Shimada K. // Lancet. — 1999. — V. 353. — Р. 1274—1275.

31.     Isunekawa T., Hayashi T., Kano H. et al. // Circulation. — 2001. — V. 104. — P. 376—379.

32.     Katznelson S., Wang X.M., Chia D.Р. 335—340. et al. // J. Heart Lung Transplant. — 1998. — V. 17. —

33.     Kimura M., KuroseI., Russell J. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1997. — V. 17. — Р. 1521—1526.

34.     Kureishy Y., Luo Z., Shiojima I. et al. // Nat. Med. — 2000. — V. 6. — Р. 1004—1100. 

35.     Kwak B., Mulhaupt F., Myit S.Р. 1399—1402. et al. // Nat. Med. — 2000. — V.6. —

36.     LaufsU., La Fata V., Plutzky J. et al. // Circulation. — 1998. — V. 97. — Р. 1129—1135.

37.     LaufsU., Lido J.K. // J. Biol. Chem. — 1998. — V. 273. — Р. 242666—242671.

38.     LaufsU., Wassmann S., Hilgers S. et al. // Amer. J. Cardiol. — 2001. — V. 88. — Р. 1306—1307.

39.     Lefer A.M., Campbell B., Shin Y.K. Р. 178—184.et al. // Circulation. — 1999. — V. 100. —

40.     Lehr H.A., Seemuller J., Hubner C. Р. 1013—1018.et al. // Arterioscler. Thromb. — 1993. — V. 13. —

41.     Lerman A., Edwards B.S., Hallett J.W.Р. 997—1001.  et al. // New Engl. J. Med. — 1991. — V. 325. —

42.     Lerman A., Holmes D.R.Jr., Bell M.R. et al. // Circulation. — 1995. — V. 92. — Р. 2426—2431.

43.     Macaulay R.J., Wang W., Dimitroulakos J.Р. 1—11. et al. // J. Neurooncol. — 1999. — V. 42. —

44.     Marian A.J.Р. 58—60. // Lancet. — 2000. — V. 355. —

45.     Napoli C., Lerman L.O. // Mayo Clin. Proc. — 2001. — V. 76. — P. 619—631.

46.     Negegre-Aminou P., van Vliet A.K., van Erck M.Р. 259—268. et al. // Biochim. Biophys. Acta. — 1997. — V. 1345. —

47.     Newman A., Clutterbuck R.D., Powles R.L. et al. // Leuk. Lymphoma. — 1997. — V. 24. — Р. 533—537.

48.     Notarbartolo A., Davi G., Averna M. Р. 247—251.et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1995. — V. 15. —

49.     Pasceri V., Willerson J.T., Yen E.T.H. Р. 2165—2168.// Circulation. — 2000. — V. 102. —

50.     Pasceri V., Chang J., Willerson J.T.Р. 2531—2534. et al. // Circulation. — 2001. — V. 103. —

51.     Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. // Circulation. — 1999. — V. 100. — Р. 230—235.

52.     Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al. // New Engl. J. Med. — 2001. — V. 3401. — Р. 1959—1965.

53.     Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P.Р. 1191—1193. // Circulation. — 2001. — V. 103. —

54.     Scalia R., GooszenM.E., Jones S.P. et al. //Circulation. — 2001. — V. 103. — Р. 2598—2603.

55.     Sparrow C.P., BurtonC.A., Hernandez M. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2001. — V. 21. — Р. 115—121.

56.     Springer T.A.Р. 301—314. // Cell. — 1994. — V. 76. —

57.     Tannous M., Cheung R., Vignini A. et al. // Thromb. Haemost. — 1999. — V. 82. — Р. 1390—1394.

58.     Tsao P.S., Mc Evoy L.M., Drexler H.Р. 2176—2182. et al. // Circulation. — 1994. — V. 89. —

59.     Wagner A.H., Kцhler T., Rьckschloss U. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2000. — V. 20. — Р. 61—69.

60.     Walter D.H., Fichtischerer S., Britten M.B.Р. 2006—2012. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2001. — V. 38. —

61.     Weis M., Heeschchen C., Glassford A.J.Р. 739—745. et al. // Circulation. — 2002. — V. 105. —

62.     Williams J.K., Sukhova G.K., Herrington D.M. Р. 684—691.et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1998. — V. 31. —

63.     Van Willigen G., Gorter G., Akkerman J.W.N. // Arterioscler. Thromb. — 1994. — V. 14. — Р. 41—46.

64.     West of Scotland Coronary Prevention Study Group //Circulation. — 1998. — V. 97. — Р. 1440—1445.

65.   Yoshida M., Sawada T., Ishii H. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2001. — V. 21. — Р. 1165—1171.

Медицинские новости. — 2004. — №3. — С. 59-66.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Источник: http://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=1647



© 2014 Гипертония